Effect van verknoping van de lege harde gelatinecapsule op het oplossen

Capsules worden veel gebruikt in de farmaceutische industrie vanwege hun eenvoudige bereidingsproces en gemakkelijke slikbaarheid. Wanneer aldehyden echter aanwezig zijn of worden blootgesteld aan hoge temperaturen, hoge vochtigheid en andere omstandigheden, zullen gelatinecapsules verknoping ondergaan, waardoor de capsules onoplosbaar worden in water, wat resulteert in verminderde in vitro oplossingsresultaten. Wecaps zal met u de effecten van het verknopen van lege en harde gelatinecapsules op het oplossen en tegenmaatregelen met u delen.

Het principe en de reden van verknoping met gelatine

Gelatine kan worden verkregen uit dierlijke botten en huiden en bevat 4,1% lysine en 8,5% arginine. De reactiviteit van gelatinemoleculen komt van de aminozuren die het bevat, en lysine is de sleutelfactor in de verknopingsreactie. De wateruitwisseling tussen het capsuleomhulsel en de inhoud kan het capsuleomhulsel broos maken, en de chemische reactie tussen de inhoud en het capsuleomhulsel en het capsuleomhulsel en de externe omgeving kan verknoping van het capsuleomhulsel veroorzaken.

Het sterkste en meest voorkomende type verknoping is de vorming van een covalente binding tussen de aminegroep op de lysinetak van de gel en de vergelijkbare aminegroep op een ander molecuul. De reactie wordt gewoonlijk gekatalyseerd door een kleine hoeveelheid reactieve aldehyden, zoals formaldehyde en glutaarzuur. Aldehyden, glyoxal en afgebroken suikers zijn veel voorkomende katalysatoren. Deze reactie is onomkeerbaar.

Als de capsulewand moet worden opgelost, zal dit de vernietiging van andere bindingen met zich meebrengen. Enzymatische hydrolyse zal bijvoorbeeld de peptidebindingen in het eiwit vernietigen. Er is voorgesteld dat het toevoegen van barnsteenzuurgroepen aan de zijketens van lysine de verknopingsreactie van gelatine kan verminderen of zelfs voorkomen. Een andere manier om dit type verknopingsreactie te verminderen is de complexeringsreactie tussen de twee vrije carboxylgroepen en driewaardige metaalionen in de twee gelmoleculen.

Veel voorkomende oorzaken van verknoping in lege harde gelatinecapsules

1. Tijdens opslag bevatten actieve farmaceutische stoffen, hulpmaterialen, verpakkingsmaterialen en afbraakproducten aldehyden;

2.Bewaren in omstandigheden met hoge luchtvochtigheid;

3. Er verschijnen enkele stoffen die de verknopingsreactie bevorderen;

4. De stabilisator (cyclohexamethyleentetramine) in maïszetmeel wordt afgebroken tot ammoniak en formaldehyde;

5. Fles van kunstmatige vezels met een functionele aldehydegroep (furfural);

6. Polyethyleenglycol dat automatisch kan oxideren om aldehyden te vormen;

7.Ultraviolet licht, vooral onder hoge temperaturen en vochtigheid;

8. Thermische energie katalyseert de vorming van aldehyden.

Verschijnsel veroorzaakt door kruiskoppeling

Door verknoping ontstaat er een film aan beide zijden van de capsulewand. Deze transparante film is een in water onoplosbaar eiwit, waardoor de inhoud van de capsule langzaam of zelfs onoplosbaar oplost. Eén van de verschijnselen van verknoping van de capsulewand vindt plaats tijdens het oplossen. Er kan een film- of gelachtige massa worden waargenomen.

Wanneer het omhulsel van de capsule eenmaal is verknoopt, zal de verknoping niet worden beëindigd, zelfs niet als de stof die de verknoping veroorzaakt, wordt verwijderd. De capsule met de vloeibare inhoud zal bij de naad scheuren, waardoor de inhoud vroegtijdig vrijkomt. Omdat de mate van verknoping verschillend is tussen verschillende capsuleomhulsels en zelfs op verschillende posities op dezelfde capsule, zal dit leiden tot een toename van het verschil in oplossing.

Niet-gelatinecapsules produceren geen verknoping van de capsuleomhulsels, dus gemodificeerd maïszetmeel, aardappelzetmeel, erwtenzetmeel en gemodificeerde cellulose zoals hypromellose kunnen ook worden gebruikt om medicinale capsuleomhulsels te maken, maar deze capsuleomhulsels zijn langer. de schaal van de gelatinecapsule is iets langer.

Verknoping van gelatinecapsules en oplossing van preparaten

Afhankelijk van de mate van verknoping van het capsuleomhulsel, wordt de verknoping van het capsuleomhulsel verdeeld in matige verknoping en diepe verknoping. Uit de studie bleek dat de capsuleomhulsels met matige verknoping en diepe verknoping en de capsuleomhulsels zonder verknoping met dezelfde inhoud waren gevuld en werd de afgifte in vivo en in vitro vergeleken. Het is gebleken dat het oplossen van matig verknoopte capsuleomhulsels in water en gesimuleerd maagsap niet aan de eisen kan voldoen, maar het oplossen in kunstmatig maagsap met enzymen kan wel aan de eisen voldoen; het oplossen van diep verknoopte capsuleomhulsels in water en gesimuleerd maagsap kan niet aan de eisen voldoen. Ook het oplossen in het kunstmatige maagsap voldoet niet aan de eisen. Uit in vivo onderzoeken is gebleken dat de matig verknoopte capsules bio-equivalent zijn aan de niet-verknoopte capsules, terwijl de diep verknoopte capsules en de niet-verknoopte capsules niet bio-equivalent zijn. Daarom kunnen, wanneer het oplossen van gelatinecapsules in water of andere media vanwege verknoping niet aan de vereisten voldoet, enzymen aan de media worden toegevoegd voor in vitro oplossingsvergelijking.

USP bepaalt dat voor gelatinecapsules of met gelatine omhulde tabletten, wanneer de oplossnelheid niet aan de vereisten voldoet, het noodzakelijk is om opnieuw te testen na het toevoegen van enzymen in het oplosmedium. Zie elke monografie voor de specifieke bereidingsmethode van elk oplossingsmedium. Wanneer het oplossingsmedium water is of de pH-waarde van het oplossingsmedium lager is dan 6,8, kan zuivere pepsine worden toegevoegd, met niet meer dan 750.000 actieve eenheden per 1000 ml; wanneer de pH-waarde van het oplossingsmedium groter is dan 6,8, kan trypsine worden toegevoegd, niet meer dan 1750 actieve eenheden per 1000 ml. Studies hebben echter aangetoond dat pepsine een goede activiteit heeft onder pH 4,0, en er is vrijwel geen activiteit wanneer de pH-waarde hoger is dan 5,5. Daarom kunnen papaïne en bromelaïne worden geselecteerd als de pH 4,0-6,8 is. Papaïne is een protease geïsoleerd uit de latex van papajabladeren en groene vruchten. Het is vrijwel volledig oplosbaar in water. De optimale pH van papaïne is 4,0 ~ 7,0. Bromelaïne is een algemene term voor proteolytische enzymen die voorkomen in bromeliaceae. Bromelaïne, dat wordt gewonnen uit ananas, wordt commercieel veel gebruikt. Het is gemakkelijk oplosbaar in water en heeft een optimaal pH-bereik van ongeveer 4,5 tot 7,5.

Wanneer de capsule een oppervlakteactieve stof bevat, kan de oppervlakteactieve stof reageren met de capsulewand om het uiteenvallen en oplossen van de capsule te belemmeren, en kan ook het aan het oplossingsmedium toegevoegde enzym inactiveren. In dit geval kan voorbehandeling, dat wil zeggen de stapsgewijze toevoeging van enzymen en oppervlakteactieve stoffen, worden toegepast. Los eerst het verknoopte capsuleomhulsel op met een oplossingsmedium dat enkele enzymen bevat (doorgaans niet meer dan 15 minuten), en voeg vervolgens een oplossingsmedium toe dat een oppervlakteactieve stof bevat om het oplossen van het geneesmiddel te verbeteren.

Tijdens het oplossingsproces van gelatinebevattende doseringsvormen is het noodzakelijk om te evalueren en te bepalen of er sprake is van verknoping van gelatine. Wanneer enzymen aan het oplossingsmedium worden toegevoegd, moeten naast de algemene parameters voor verificatie (filters, zinkers, ontgassing, specificiteit, lineariteit, nauwkeurigheid, precisie, enz.) ook de selectie van enzymen en de identificatie van activiteiten worden geëvalueerd. Heeft u voorbehandeling en voorbehandelingsmethoden nodig (selectie van enzymen, volume van de oplossingsmedia voor de voorbehandeling, voorbehandelingstijd, enz.), enz.